Larry Daley è il nuovo guardiano notturno al museo di storia naturale di New York. Ma quello che di giorno appare un museo come tanti, di notte cela uno straordinario segreto: le creature esposte, uomini preistorici dagli occhi sbarrati, fieri ed antichi guerrieri, tribú ormai estinte, animali africani e leggendari eroi della storia nottetempo prendono vita, animando il mueso.
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Larry deve vedersela quindi con gladiatori romani, cowboys, Attila, Cristoforo Colombo e scimmie dispettose, uomini di Neanderthal e dinosauri, diventando il protagonista di divertentissime avventure. Larry alla fine dovrà trovare il sistema per fermare l'incantesimo e salvare il museo.
